醫療器械技術審評中心結合境內(nei) 外醫療器械注冊(ce) 申報產(chan) 品的特點及申報現狀，在總結多年技術審評實際情況並參考相關(guan) 文獻資料的基礎上，組織起草了《一次性使用避光輸液器注冊(ce) 技術審查指導原則（征求意見稿）》。
為(wei) 了使該指導原則更具有科學性及合理性，即日起在網上公開征求意見。衷心希望相關(guan) 領域的專(zhuan) 家、學者、管理者及從(cong) 業(ye) 人員積極參與(yu) ，提出建設性的意見和建議，推動指導原則的豐(feng) 富和完善，促進醫療器械研發及技術審評質量和效率的提高。
請將反饋意見以電子郵件的形式於(yu) 2012年10月31日前反饋我中心。
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國家食品藥品監督管理局
醫療器械技術審評中心
附件：
指導原則編號：□□□□□□□□
一次性使用避光輸液器注冊(ce) 技術審查
指導原則
（征求意見稿）
二O一二年九月
目 錄
一、前言…………………………………………………………………1
二、適用範圍……………………………………………………………2
三、注冊(ce) 申報資料要求…………………………………………………2
（一）產(chan) 品的技術報告……………………………………………2
（二）產(chan) 品的標準…………………………………………………11
（三）產(chan) 品說明書(shu) 、標簽和包裝標識……………………………11
四、其他需要注意的事項………………………………………………11
五、參考文獻……………………………………………………………12
六、起草單位……………………………………………………………13
一、前言
本指導原則旨在幫助和指導申請者/製造商對一次性使用避光輸液器產(chan) 品的注冊(ce) 申報資料進行準備。在臨(lin) 床治療過程中，某些藥物需要在避光條件下進行輸注，一次性使用避光輸液器即是針對輸注過程需避光的藥物而設計製造的專(zhuan) 用輸液器。注冊(ce) 申報一次性使用避光輸液器產(chan) 品，需要提交相關(guan) 技術資料。
本指導原則是在注冊(ce) 申報資料滿足常規一次性使用輸液器基本要求的基礎上，針對一次性使用避光輸液器產(chan) 品特點提出的一些要求。常規一次性使用輸液器的基本要求，參見《一次性使用輸注器具產(chan) 品注冊(ce) 技術審查指導原則》。同時，本指導原則是對一次性使用避光輸液器注冊(ce) 申報資料的通用要求，申請人/製造商應依據具體(ti) 產(chan) 品的特性對注冊(ce) 申報資料的內(nei) 容進行充實和細化。製造商還應依據具體(ti) 產(chan) 品的特性確定其中的具體(ti) 內(nei) 容是否適用，若不適用，需具體(ti) 闡述其理由及相應的科學依據。
本指導原則是對製造商和審查人員的指導性文件，但不包括注冊(ce) 審批所涉及的行政事項，亦不作為(wei) 法規強製執行，如果有能夠滿足相關(guan) 法規要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關(guan) 法規的前提下使用本指導原則。
本指導原則是在現行法規和標準體(ti) 係以及當前認知水平下製定的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關(guan) 內(nei) 容也將進行適時的調整。
二、適用範圍
本指導原則適用於(yu) 一次性使用避光輸液器產(chan) 品的注冊(ce) 申報。
三、注冊(ce) 申報資料要求
（一）產(chan) 品的技術資料
1、產(chan) 品描述
產(chan) 品描述應全麵、詳細，至少應包括申報產(chan) 品名稱、預期用途、原材料、工作原理、結構組成（相應圖示）、尺寸、技術指標、特殊性能及規格型號劃分說明。
2、與(yu) 已上市產(chan) 品比較
一次性使用避光輸液器的結構形式目前主要有：
1）可避光的管材多層結構，如內(nei) 層為(wei) 常規輸液器材料，外層為(wei) 含色母粒的材料，采用共擠工藝形成雙層避光輸液器。
2）以含避光色母粒的高分子材料為(wei) 原料擠塑成型加工成可避光的均質管材，用此種管材再加工成一次性使用避光輸液器。
如果申請者設計了其它結構形式的避光輸液器，亦可采用。申請者應詳細說明同類產(chan) 品國內(nei) 外研究及臨(lin) 床使用情況。對於(yu) 首創的與(yu) 已上市產(chan) 品結構形式不同的產(chan) 品，需提交產(chan) 品特性及關(guan) 鍵設計點的說明。對於(yu) 仿製產(chan) 品，需提交與(yu) 已上市產(chan) 品的比較資料，描述本次申報產(chan) 品與(yu) 已上市產(chan) 品的相似點和不同點，比較的項目包括產(chan) 品設計、預期用途、工作原理、結構組成、原材料、生產(chan) 工藝、滅菌方式、性能指標、貨架有效期等，建議以列表方式列出。
3、產(chan) 品名稱
產(chan) 品通用名應以發布的國家標準、行業(ye) 標準以及《醫療器械產(chan) 品分類目錄》中的產(chan) 品名稱和產(chan) 品的技術性能為(wei) 依據，宜命名為(wei) “一次性使用避光輸液器”。
4、原材料
提交各組件全部組成材料（包括主材、所有輔材、著色劑）的基本信息，如：化學名稱、商品名/材料代號、化學結構式/分子式、分子量及分布、密度、單體(ti) 、起始物質、光學數據、材料熱分析圖譜、組成比例、供應商、符合的標準等基本信息。
應明確所使用的高分子原材料和添加的著色劑是否已有應用於(yu) 輸液器具的應用史，提供原材料生產(chan) 廠家的資質證明及外購協議。對外購組件也應當提交供方名錄、相關(guan) 資質證書(shu) 及外購協議。
5、產(chan) 品設計驗證
對於(yu) 一次性使用避光輸液器，由於(yu) 產(chan) 品具有避光性能，設計驗證的重點建議放在產(chan) 品是否具有避光性能、與(yu) 產(chan) 品避光性能相關(guan) 的成份與(yu) 結構是否給人體(ti) 帶來新的風險上。產(chan) 品設計驗證應包括、但不限於(yu) 以下驗證：
1）色母粒中各成份應和管壁的原材料有很好的相容性。申請者需提交試驗數據或研究報告來闡明加入著色劑後對高分子材料性能的影響，包括物理機械性能、透明度等。申請者需提交相同材質的避光與(yu) 非避光產(chan) 品物理性能評估報告。通過驗證確定著色劑最佳用量。
2）產(chan) 品應進行溶出物試驗，明確產(chan) 品的溶出物物質名稱及溶出量，必要時需進行生物學評價(jia) 。對於(yu) 材料中溶出物的分析應明確前處理條件，建議模擬臨(lin) 床使用條件或臨(lin) 床使用惡劣條件，驗證著色劑在管壁中的遷移溶出情況。遷移實驗的條件建議至少考慮產(chan) 品的工藝加工條件和臨(lin) 床使用條件。雙層結構中外層避光劑向內(nei) 層的溶出遷移情況也需經過驗證。
3）應驗證所宣稱的避光作用，至少應包括可遮蔽的光譜範圍和透光率。由於(yu) 不同的藥物輸注時需要避光的光譜不同，所以不同避光產(chan) 品的避光光譜範圍和透光率可能不同。產(chan) 品的有效避光光譜範圍應涵蓋預期擬輸注藥品所需的避光光譜範圍。詳細試驗方法可參考6.2節內(nei) 容。
4）企業(ye) 在提交驗證報告中涉及試驗部分的同時，應提供方法學驗證資料。
6、產(chan) 品的藥物相容性評價(jia)
避光輸液器與(yu) 藥物的相容性試驗應考察輸液器與(yu) 藥物之間是否會(hui) 引起相互的或單方麵的遷移和吸附、質量的變化以及避光效果。本試驗應在較惡劣的或模擬臨(lin) 床使用條件下進行，以探討藥物與(yu) 輸液器之間的影響。
避光輸液器與(yu) 藥物的相容性試驗應包括一般相容性試驗和避光性能試驗。
6.1一般性相容性試驗（與(yu) 藥物的相互作用）
6.1.1藥物相容性試驗是研究藥物通過輸液器後，藥物與(yu) 輸液器之間產(chan) 生的吸附、遷移和產(chan) 生其他變化或相互作用的實驗研究，包括物理相容性、化學相容性等多方麵內(nei) 容。
6.1.2一般相容性試驗應考慮以下方麵：
a) 生產(chan) 所用材料；
b) 添加劑、加工過程的殘留物、單體(ti) 、起始物質；
c) 降解產(chan) 物；
d) 其他成分以及它們(men) 在輸液器上的相互作用；
e) 輸液器的性能和特點；
f) 藥物與(yu) 輸液器的相互作用；
g) 試驗用藥物的物理和化學性質。
6.1.3一般相容性試驗的要求：
a）藥物試驗
本實驗考察藥物通過避光輸液器前後質量的變化情況和輸液器對藥物的吸附作用。
（1）建議選擇預期擬輸注的藥物分別進行研究。試驗用藥物溶液的濃度應采用與(yu) 臨(lin) 床使用濃度一致或使用更高濃度的藥物溶液，並保證藥物溶液與(yu) 輸液器有足夠的接觸時間。綜合考察藥物通過避光輸液器前後的質量變化，按照試驗藥物的質量標準檢測通過避光輸液器前後藥物溶液理化指標，其指標應該不發生變化。若個(ge) 別項目無法檢測，應對其主要質量指標進行檢測。
(2) 藥物吸附試驗應考察相同體(ti) 積的藥物溶液持續通過輸液器或停留在輸液器內(nei) 的藥物溶液在不同時間周期被輸液器的吸附情況；也可以考慮與(yu) 其他材料類輸液器進行對比。
b）添加劑、降解產(chan) 物等的溶出和遷移 除使用a）中藥物進行試驗外，還應選用酸、堿以及低極性溶液進行試驗，如0.1mol/L鹽酸溶液、0.1mol/L氫氧化鈉溶液及65%乙醇溶液等，通過考察在不同溫度條件下，經過一定的時間周期接觸（如37℃±1℃回流提取2小時或60℃±2℃提取24小時）後，通過光譜法、色譜法等可行的測定方法測定樣品中添加劑、降解產(chan) 物等的溶出和遷移情況；測定方法需要進行方法學驗證。同時考察模擬臨(lin) 床使用的藥物溶液中的添加劑的溶出和遷移情況。
c)溫度
藥物試驗應考慮考察不同溫度情況下藥物溶液與(yu) 輸液器接觸後的相互變化，通常考慮在常溫（25℃±1℃）及40℃±1℃溫度條件下試驗，對試驗時間應進行驗證；遷移試驗的溫度應在37℃±1℃和60℃±2℃條件下采用前麵經過方法學驗證過的方法分別考察輸液器添加劑的遷移情況；
d)樣本
應選用不少於(yu) 三批的輸液器進行試驗。
6.1.4一般相容性試驗應不僅(jin) 限於(yu) 上述內(nei) 容，鼓勵研究者開展新的研究。
6.2 避光性能試驗
6.2.1避光性能試驗是研究避光輸液器對有避光輸注要求藥物的保護作用和影響。
6.2.2避光性能試驗應考慮以下方麵：
a)著色劑的遮光機理
b)光敏藥物的光降解特性；
c)藥物在避光輸液器內(nei) 停留時間；
d)避光輸液器的容積；
e)避光物質的組成和化學成分；
f)避光物質在最終產(chan) 品中的比例；
g)避光輸液器性能的改變: 參照產(chan) 品標準，考察藥物經過避光輸液器後，輸液器性能的改變情況；
6.2.3避光試驗的要求：
a)避光範圍:可采用適宜的方法（如分光光度法或其他經過方法學驗證的方法）測定避光輸液器對光線的阻隔範圍，從(cong) 而推斷產(chan) 品的避光範圍，避光輸液器應能在盡可能寬的波長範圍內(nei) 對光線有阻隔作用；而且要分析被避光的藥物是否在本品的避光範圍內(nei) 。
b)避光物質的溶出和脫落:避光/遮光物質溶出試驗應選擇適當的溶劑進行，通過采用適當的檢測方法（如比色或重量法等，應該進行方法學驗證）測定溶出物含量；避光/遮光物質的脫落試驗可以選用酸、堿以及低極性溶液（如0.1mol/L鹽酸溶液、0.1mol/L氫氧化鈉溶液及65%乙醇溶液等），通過考察在不同溫度條件下，經過一定的時間周期接觸（通常為(wei) 24小時），采用適當的測定方法（測定方法需要經過方法學驗證）考察不同溶劑中避光物質的析出或脫落情況；
c)光源的選擇:照度或輻照量應能量化，光源的波長範圍應與(yu) 日光接近，如有需要可選用日光作為(wei) 照射光源；
d)試驗時間周期:應有足夠的試驗時間，分別考察試驗周期內(nei) 和單位時間輸液器對藥物的保護作用、藥物在光的作用下的分解曲線；
e)試驗方法:按試驗藥物質量標準規定的檢測方法分別檢測藥物在光照條件下通過避光輸液器前後的理化指標的變化，可以采用動態試驗或靜態試驗，動態試驗流速一般為(wei) 15-20滴/分鍾，特別指出在靜態試驗和動態試驗中，避光輸液器對藥物的保護作用的試驗結果可能會(hui) 存在差異；
f)溫度的選擇:考察避光輸液器對藥物的保護作用，通常考慮在室溫下（25℃±2℃）試驗；
g)樣本:應選用不少於(yu) 三批的避光輸液器進行試驗。
6.2.4 避光性能試驗應不僅(jin) 限於(yu) 上述內(nei) 容，鼓勵研究者開展新的研究。
6.3、試驗結果的評估
6.3.1生產(chan) 商應能詳細提供使用材料的配方、工藝流程及說明和安全性資料。
6.3.2應考慮對產(chan) 品進行老化試驗後對以上結果進行再次評估
6.3.3避光輸液器對於(yu) 藥物的影響是否在可接受的範圍內(nei) 。
6.3.4添加劑、降解產(chan) 物等的溶出量是否在可以耐受的暴露限量以下；添加劑、降解產(chan) 物等遷移是否帶給藥物不良影響。
6.3.5避光輸液器的避光範圍是否可以對擬輸注的藥物起到保護作用。
6.3.6避光物質的溶出和脫落是否會(hui) 造成臨(lin) 床使用風險。
7、生產(chan) 工藝
詳細說明產(chan) 品生產(chan) 工藝過程、質量控製標準及其可靠性論證；確認關(guan) 鍵工藝點並闡明其對產(chan) 品物理性能、化學性能、機械性能、生物性能的影響；確認生產(chan) 工藝的穩定性。例如：對於(yu) 雙層結構的一次性使用避光輸液器要詳細描述雙層結構的製備工藝、質控標準及可靠性論證。詳細描述與(yu) 驗證設計輸出的參數如何通過工藝過程保證實施和符合要求。
8、一般性能要求
主要包括物理性能、化學性能、生物性能等方麵的要求及其製定依據。應包括但不限於(yu) 以下內(nei) 容：
（1）物理性能
避光性、脫色，其餘(yu) 應符合GB8368要求
（2）化學性能
主要包括酸堿度、還原物質（易氧化物）、金屬離子、蒸發殘渣、紫外吸光度、環氧乙烷殘留量等。
（3）生物性能
生物學性能應符合GB/T 16886.1對相關(guan) 用途、使用部位及接觸時間的具體(ti) 要求。產(chan) 品接觸時間是該產(chan) 品在人體(ti) 的最大累積作用時間，生物學評價(jia) 項目一般應包括：無菌、熱原、細胞毒性、致敏、刺激或皮內(nei) 反應、急性全身毒性、血液相容性等。
9、其它性能要求
對於(yu) 生產(chan) 企業(ye) 采用新材料製造的產(chan) 品以及具有其它特殊性能的產(chan) 品，企業(ye) 應根據產(chan) 品特點製定相應的物理、化學、生物性能要求。
（二）產(chan) 品標準
由於(yu) 不同產(chan) 品的擬輸注藥物、著色劑、避光形式可能均不相同，產(chan) 品的避光範圍和避光效果也會(hui) 不同，建議申請者依據所申報產(chan) 品製訂注冊(ce) 產(chan) 品標準。技術指標應當不低於(yu) 國家標準、行業(ye) 標準要求，對企業(ye) 宣稱的技術參數和功能，應在注冊(ce) 產(chan) 品標準中予以規定。注冊(ce) 產(chan) 品標準中應明確規格型號及各規格型號的區別、適用範圍、產(chan) 品結構及其示意圖，產(chan) 品各組件的材料，產(chan) 品性能指標及試驗方法，產(chan) 品滅菌方法、有效期，產(chan) 品包裝方法、標誌、運輸和儲(chu) 存要求。
（三）產(chan) 品說明書(shu) 、標簽和包裝標識
按照國家食品藥品監督管理局令第10號《醫療器械說明書(shu) 、標簽和包裝標識管理規定》的要求提供產(chan) 品說明書(shu) 。同時應注意：
1、說明書(shu) 中應客觀描述產(chan) 品對波長範圍的透過率試驗數據
2、清楚地標明器械的產(chan) 品名稱、預期用途、禁忌症和目標人群。
3、標示藥物相容性相關(guan) 警示信息。
四、其他需要注意的事項
1、該類產(chan) 品應依據現行有效法規《醫療器械生產(chan) 質量管理規範無菌醫療器械實施細則（試行）》）進行質量體(ti) 係考核，提交體(ti) 係考核報告。帶針產(chan) 品考核報告應當包含輸液針，有外購輸液針的須提交外購協議及醫療器械產(chan) 品注冊(ce) 證。
2、質量跟蹤報告至少應包括以下內(nei) 容：產(chan) 品的銷售情況；企業(ye) 對產(chan) 品的質量控製措施以及內(nei) 部審核中對產(chan) 品質量的審查情況的說明；產(chan) 品周期檢驗、日常檢驗及質量監督抽驗情況；在產(chan) 品使用過程中，用戶對產(chan) 品質量的反饋情況；產(chan) 品上市後企業(ye) 執行不良事件監測製度及不良事件監測情況報告；企業(ye) 收集的關(guan) 於(yu) 產(chan) 品的相關(guan) 質量信息。
五、參考文獻
1、YBB00142002 藥品包裝材料與(yu) 藥物相容性試驗指導原則（國藥監注 [2002]239號）
2、一次性使用輸注器具產(chan) 品注冊(ce) 技術審查指導原則（國家食品藥品監督管理局 2011年3月24日發布）
3、 Use of International Standard ISO-10993, 'Biological Evaluation of Medical Devices Part 1: Evaluation and Testing' (Replaces #G87-1 #8294)；May 1，1995 CDRH FDA
六、起草單位
起草單位：國家食品藥品監督管理局醫療器械技術審評中心