為(wei) 加強醫療器械生產(chan) 監督管理，規範醫療器械生產(chan) 質量管理，根據《醫療器械監督管理條例》（國務院令650號）、《醫療器械生產(chan) 監督管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第7號），國家食品藥品監督管理總局組織起草了《醫療器械生產(chan) 質量管理規範附錄體(ti) 外診斷試劑》，現予以發布。

  本附錄是體(ti) 外診斷試劑生產(chan) 質量管理規範的特殊要求。體(ti) 外診斷試劑生產(chan) 質量管理體(ti) 係應當符合《醫療器械生產(chan) 質量管理規範》及本附錄的要求。

  特此公告。

食品藥品監管總局
2015年7月10日

    附件

醫療器械生產(chan) 質量管理規範附錄

體(ti) 外診斷試劑

第一部分範圍和原則

    1.1本附錄適用於(yu) 按照醫療器械管理的體(ti) 外診斷試劑。

    1.2本附錄是對體(ti) 外診斷試劑生產(chan) 質量管理規範的特殊要求。

第二部分特殊要求

    2.1人員

    2.1.1體(ti) 外診斷試劑生產(chan) 、技術和質量管理人員應當具有醫學、檢驗學、生物學、免疫學或藥學等與(yu) 所生產(chan) 產(chan) 品相關(guan) 的專(zhuan) 業(ye) 知識，並具有相應的實踐經驗，以確保具備在生產(chan) 、質量管理中履行職責的能力。

    2.1.2凡在潔淨室（區）工作的人員應當定期進行衛生和微生物學基礎知識、潔淨作業(ye) 等方麵培訓。臨(lin) 時進入潔淨室（區）的人員，應當對其進行指導和監督。

    2.1.3從(cong) 事體(ti) 外診斷試劑生產(chan) 的全體(ti) 人員，包括清潔、維修等人員均應當根據其產(chan) 品和所從(cong) 事的生產(chan) 操作進行專(zhuan) 業(ye) 和安全防護培訓。

    2.1.4應當建立對人員的清潔要求，製定潔淨室（區）工作人員衛生守則。人員進入潔淨室（區）應當按照程序進行淨化，並穿戴工作帽、口罩、潔淨工作服、工作鞋。裸手接觸產(chan) 品的操作人員每隔一定時間應當對手再次進行消毒。裸手消毒劑的種類應當定期更換。

    2.1.5應當製定人員健康要求，建立人員健康檔案。直接接觸物料和產(chan) 品的操作人員每年至少體(ti) 檢一次。患有傳(chuan) 染性和感染性疾病的人員不得從(cong) 事直接接觸產(chan) 品的工作。

    2.1.6應當明確人員服裝要求，製定潔淨和無菌工作服的管理規定。工作服及其質量應當與(yu) 生產(chan) 操作的要求及操作區的潔淨度級別相適應，其式樣和穿著方式應當能夠滿足保護產(chan) 品和人員的要求。潔淨工作服和無菌工作服不得脫落纖維和顆粒性物質，無菌工作服應當能夠包蓋全部頭發、胡須及腳部，並能阻留人體(ti) 脫落物。

    2.2廠房與(yu) 設施

    2.2.1應當有整潔的生產(chan) 環境。廠區的地麵、路麵周圍環境及運輸等不應對產(chan) 品的生產(chan) 造成汙染。行政區、生活區和輔助區的總體(ti) 布局合理，不得對生產(chan) 區有不良影響。廠區應當遠離有汙染的空氣和水等汙染源的區域。

    2.2.2生產(chan) 廠房應當設置防塵、防止昆蟲和其他動物進入的設施。潔淨室（區）的門、窗及安全門應當密閉，潔淨室（區）的門應當向潔淨度高的方向開啟。

    2.2.3應當根據體(ti) 外診斷試劑的生產(chan) 過程控製，確定在相應級別的潔淨室（區）內(nei) 進行生產(chan) 的過程，避免生產(chan) 中的汙染。空氣潔淨級別不同的潔淨室（區）之間的靜壓差應當大於(yu) 5帕，潔淨室（區）與(yu) 室外大氣的靜壓差應大於(yu) 10帕，並應當有指示壓差的裝置。相同級別潔淨室間的壓差梯度應當合理。

    2.2.4酶聯免疫吸附試驗試劑、免疫熒光試劑、免疫發光試劑、聚合酶鏈反應（PCR）試劑、金標試劑、幹化學法試劑、細胞培養(yang) 基、校準品與(yu) 質控品、酶類、抗原、抗體(ti) 和其他活性類組分的配製及分裝等產(chan) 品的配液、包被、分裝、點膜、幹燥、切割、貼膜以及內(nei) 包裝等，生產(chan) 區域應當不低於(yu) 100,000級潔淨度級別。

    2.2.5陰性或陽性血清、質粒或血液製品等的處理操作，生產(chan) 區域應當不低於(yu) 10，000級潔淨度級別，並應當與(yu) 相鄰區域保持相對負壓。

    2.2.6無菌物料等分裝處理操作，操作區域應當符合局部100級潔淨度級別。

    2.2.7普通類化學試劑的生產(chan) 應當在清潔環境中進行。

    2.2.8潔淨室（區）空氣潔淨度級別應當符合下表規定:

表 潔淨室（區）空氣潔淨度級別

    2.2.9潔淨室（區）應當按照體(ti) 外診斷試劑的生產(chan) 工藝流程及所要求的空氣潔淨度級別進行合理布局，人流、物流走向應當合理。同一潔淨室（區）內(nei) 或相鄰潔淨室（區）間的生產(chan) 操作不得互相交叉汙染。

    2.2.10進入潔淨室（區）的管道、進回風口布局應當合理，水、電、氣輸送線路與(yu) 牆體(ti) 接口處應當可靠密封，照明燈具不得懸吊。

    2.2.11潔淨室（區）的溫度和相對濕度應當與(yu) 產(chan) 品生產(chan) 工藝要求相適應。無特殊要求時，溫度應當控製在18～28℃，相對濕度控製在45%～65%。

    2.2.12潔淨室（區）和非潔淨室（區）之間應有緩衝(chong) 設施。

    2.2.13潔淨室（區）的內(nei) 表麵（牆麵、地麵、天棚、操作台等）應當平整光滑、無裂縫、接口嚴(yan) 密、無顆粒物脫落，避免積塵，並便於(yu) 清潔處理和消毒。

    2.2.14潔淨室（區）的空氣如循環使用應當采取有效措施避免汙染和交叉汙染。

    2.2.15潔淨室（區）內(nei) 的水池、地漏應安裝防止倒灌的裝置，避免對環境和物料造成汙染。

   100級的潔淨室（區）內(nei) 不得設置地漏。

    2.2.16產(chan) 塵操作間應當保持相對負壓或采取有效措施，防止粉塵擴散，避免交叉汙染。

    2.2.17對具有汙染性、傳(chuan) 染性和高生物活性的物料應當在受控條件下進行處理，避免造成傳(chuan) 染、汙染或泄漏等。

    2.2.18生產(chan) 激素類、操作有致病性病原體(ti) 或芽胞菌製品的，應當使用單獨的空氣淨化係統，與(yu) 相鄰區域保持負壓，排出的空氣不能循環使用。

    2.2.19進行危險度二級及以上的病原體(ti) 操作應當配備生物安全櫃，空氣應當進行過濾處理後方可排出。應當對過濾器的性能進行定期檢查以保證其有效性。使用病原體(ti) 類檢測試劑的陽性血清應當有相應的防護措施。

    2.2.20對於(yu) 特殊的高致病性病原體(ti) 的采集、製備，應當按照有關(guan) 部門頒布的行業(ye) 標準，如人間傳(chuan) 染病微生物名錄、微生物和生物醫學實驗室生物安全通用準則、實驗室生物安全通用要求等相關(guan) 規定，配備相應的生物安全設施。

    2.2.21生產(chan) 聚合酶鏈反應（PCR）試劑的，其生產(chan) 和檢驗應當在獨立的建築物或空間內(nei) 進行，保證空氣不直接聯通，防止擴增時形成的氣溶膠造成交叉汙染。其生產(chan) 和質檢的器具不得混用，用後應嚴(yan) 格清洗和消毒。

    2.2.22潔淨室（區）內(nei) 的人數應當與(yu) 潔淨室（區）麵積相適應。

    2.2.23對生產(chan) 環境沒有空氣淨化要求的體(ti) 外診斷試劑，應當在清潔環境內(nei) 進行生產(chan) 。

    清潔條件的基本要求：要有防塵、通風、防止昆蟲或其他動物以及異物混入等措施；人流、物流分開，人員進入生產(chan) 車間前應當有換鞋、更衣、佩戴口罩和帽子、洗手、手消毒等清潔措施；生產(chan) 場地的地麵應當便於(yu) 清潔，牆、頂部應平整、光滑，無顆粒物脫落；操作台應當光滑、平整、無縫隙、耐腐蝕，便於(yu) 清洗、消毒；應當對生產(chan) 區域進行定期清潔、清洗和消毒；應當根據生產(chan) 要求對生產(chan) 車間的溫濕度進行控製。

    2.2.24易燃、易爆、有毒、有害、具有汙染性或傳(chuan) 染性、具有生物活性或來源於(yu) 生物體(ti) 的物料的管理應當符合國家相關(guan) 規定。所涉及的物料應當列出清單，專(zhuan) 區存放、專(zhuan) 人保管和發放，並製定相應的防護規程。

    2.2.25動物室應當在隔離良好的建築體(ti) 內(nei) ，與(yu) 生產(chan) 、質檢區分開，不得對生產(chan) 造成汙染。

    2.3設備

    2.3.1潔淨室（區）空氣淨化係統應當經過確認並保持連續運行，維持相應的潔淨度級別，並在一定周期後進行再確認。

    若停機後再次開啟空氣淨化係統，應當進行必要的測試或驗證，以確認仍能達到規定的潔淨度級別要求。

    2.3.2應當確定所需要的工藝用水。當生產(chan) 過程中使用工藝用水時，應當配備相應的製水設備，並有防止汙染的措施，用量較大時應當通過管道輸送至潔淨室（區）的用水點。工藝用水應當滿足產(chan) 品質量的要求。

   2.3.3應當製定工藝用水的管理文件，工藝用水的儲(chu) 罐和輸送管道應當滿足所生產(chan) 的產(chan) 品對於(yu) 水質的要求，並定期清洗、消毒。

   2.3.4配料罐容器與(yu) 設備連接的主要固定管道應當標明內(nei) 存的物料名稱、流向，定期清洗和維護，並標明設備運行狀態。

   2.3.5與(yu) 物料或產(chan) 品直接接觸的設備、容器具及管道表麵應當光潔、平整、無顆粒物質脫落、無毒、耐腐蝕，不與(yu) 物料或產(chan) 品發生化學反應和粘連，易於(yu) 清潔處理和消毒或滅菌。

   2.3.6需要冷藏、冷凍的原料、半成品、成品，應當配備相應的冷藏、冷凍儲(chu) 存設備，並按規定監測設備運行狀況、記錄儲(chu) 存溫度。

冷藏、冷凍體(ti) 外診斷試劑應當配備符合其溫度要求的運輸設施設備。

   2.4設計開發

   2.4.1研製條件，包括配合使用的設備、儀(yi) 器和試劑應當滿足研究所需，研製所用的設備、儀(yi) 器和試劑應當保存使用記錄。

   2.4.2研製過程中主要原料、中間體(ti) 、重要輔料應當明確來源，其數量、使用量及其剩餘(yu) 量應當保存記錄。

   2.4.3工藝研究、技術要求/分析性能研究、穩定性研究、檢驗、臨(lin) 床試驗/評價(jia) （包括預實驗）研究、參考值研究等各個(ge) 階段的樣品數量、貯存條件、留樣、使用或銷毀情況應當保存記錄，樣品試製量應當滿足從(cong) 事研究所需要的數量。

   2.5采購

   2.5.1 外購的標準品、校準品、質控品、生產(chan) 用或質控用血液的采購應滿足可追溯要求。應當由企業(ye) 或提供機構測定病原微生物及明確定值範圍；應當對其來源地、定值範圍、滅活狀態、數量、保存、使用狀態等信息有明確記錄，並由專(zhuan) 人負責。

   2.6生產(chan) 管理

   2.6.1潔淨室（區）內(nei) 使用的壓縮空氣等工藝用氣均應當經過淨化處理。與(yu) 產(chan) 品使用表麵直接接觸的氣體(ti) ，其對產(chan) 品的影響程度應當進行驗證和控製，以適應所生產(chan) 產(chan) 品的要求。

   2.6.2生產(chan) 設備、容器具等應當符合潔淨環境控製和工藝文件的要求。

   2.6.3應當按照物料的性狀和儲(chu) 存要求進行分類存放管理，應當明確規定中間品的儲(chu) 存條件和期限。

物料應當在規定的使用期限內(nei) ，按照先進先出的原則使用。無規定使用期限的，應當根據物料的穩定性數據確定儲(chu) 存期限。儲(chu) 存期內(nei) 發現儲(chu) 存條件變化且可能影響產(chan) 品質量時，應及時進行複驗。

   2.6.4進入潔淨室（區）的物品應當按程序進行淨化處理。

   2.6.5在生產(chan) 過程中，應當建立產(chan) 品標識和生產(chan) 狀態標識控製程序，對現場各類物料和生產(chan) 區域、設備、管路的狀態進行識別和管理。

   2.6.6應當對每批產(chan) 品中關(guan) 鍵物料進行物料平衡核查。如有顯著差異，必須查明原因，在得出合理解釋，確認無潛在質量事故後，方可按正常產(chan) 品處理。

   2.6.7應當製定批號管理製度，對主要物料、中間品和成品按規定進行批號管理，並保存和提供可追溯的記錄。同一試劑盒內(nei) 各組分批號不同時應當盡量將生產(chan) 日期接近的組分進行組合，在每個(ge) 組分的容器上均標明各自的批號和有效期。整個(ge) 試劑盒的有效期應當以最先到有效期的組分的效期為(wei) 準。

   2.6.8不同品種產(chan) 品的生產(chan) 應當做到有效隔離，以避免相互混淆和汙染。有數條包裝線同時進行包裝時，應當采取隔離或其他有效防止混淆的措施。

   2.6.9應當製定潔淨室（區）的衛生管理文件，按照規定對潔淨室（區）進行清潔處理和消毒，並做好記錄。所用的消毒劑或消毒方法不得對設備、容器具、物料和產(chan) 品造成汙染。消毒劑品種應當定期更換，防止產(chan) 生耐藥菌株。

   2.6.10生產(chan) 設備所用的潤滑劑、清洗劑均不得對產(chan) 品造成汙染。

   2.6.11應當建立清場的管理規定。前一道工藝結束後或前一種產(chan) 品生產(chan) 結束後必須進行清場，確認合格後才可以入場進行其他生產(chan) ，並保存清場記錄。相關(guan) 的配製和分裝器具必須專(zhuan) 用，使用後進行清洗、幹燥等潔淨處理。

   2.6.12應當建立可追溯性程序並形成文件，應當規定可追溯的範圍、程度、標識和記錄。記錄應當包括生產(chan) 過程所用的原材料、生產(chan) 過程、生產(chan) 設備、操作人員和生產(chan) 環境等內(nei) 容。

   2.6.13生產(chan) 一定周期後，應當對關(guan) 鍵項目進行再驗證。當影響產(chan) 品質量的主要因素，如工藝、質量控製方法、主要原輔料、主要生產(chan) 設備等需要開展重新驗證的條件發生改變時，應當進行相關(guan) 內(nei) 容的重新驗證。

應當根據不同產(chan) 品特性提出驗證的時間。

   2.6.14生產(chan) 車間連續停產(chan) 一年以上的，重新組織生產(chan) 前應當對生產(chan) 環境及設施設備、主要原輔材料、關(guan) 鍵工序、檢驗設備及質量控製方法等重新進行驗證。

連續停產(chan) 不足一年的，如有必要，也應當重新對生產(chan) 環境和設施設備進行驗證。

   2.6.15應當對生產(chan) 用需要滅活的血清或血漿建立滅活處理的操作規程，並按照操作規程的要求，對生產(chan) 用滅活前後的血清或血漿狀態進行明顯的區分和標識。

   2.6.16生產(chan) 中的廢液、廢物等應當進行無害化處理，並符合相關(guan) 的環保要求。

   2.7質量控製

   2.7.1應當建立校準品、參考品量值溯源程序。對每批生產(chan) 的校準品、參考品進行賦值。

   2.7.2生產(chan) 和檢驗用的菌毒種應當標明來源，驗收、儲(chu) 存、保管、使用、銷毀應執行國家有關(guan) 醫學微生物菌種保管的規定和病原微生物實驗室生物安全管理條例。應當建立生產(chan) 用菌毒種的原始種子批、主代種子批和工作種子批係統。

   2.7.3生產(chan) 用細胞應當建立原始細胞庫、主代細胞庫、工作細胞庫。應當建立細胞庫檔案資料和細胞操作日誌。自行製備抗原或抗體(ti) ，應當對所用原料的來源和性質有詳細的記錄並可追溯。

   2.7.4應當對檢驗過程中使用的標準品、校準品、質控品建立台賬及使用記錄。應當記錄其來源、批號、效期、溯源途徑、主要技術指標、保存狀態等信息，按照規定進行複驗並保存記錄。

   2.7.5留樣應當在規定條件下儲(chu) 存。應當建立留樣台賬，及時記錄留樣檢驗信息，留樣檢驗報告應當注明留樣批號、效期、檢驗日期、檢驗人、檢驗結果等。留樣期滿後應當對留樣檢驗報告進行匯總、分析並歸檔。

第三部分 術 語

   3.1下列術語的含義(yi) 是：

   批號：用於(yu) 識別一個(ge) 特定批的具有唯一性的數字和（或）字母的組合。

   物料：原料、輔料、包裝材料、中間品等。

   主要物料：試劑產(chan) 品組成中在性能上起到主要作用的成分。

   物料平衡：在適當考慮可允許的正常偏差的情況下，產(chan) 品或物料的理論產(chan) 量或理論用量與(yu) 實際產(chan) 量或用量之間持平。

   潔淨室(區)：需要對塵粒及微生物含量進行控製的房間（區域）。其建築結構、裝備及其作用均具有減少該房間（區域）內(nei) 汙染源的介入、產(chan) 生和滯留的功能。
 潔淨度：潔淨環境內(nei) 單位體(ti) 積空氣中含大於(yu) 或等於(yu) 某一粒徑的懸浮粒子和微生物最大允許統計數。

第四部分附 則

   4.1本附錄由國家食品藥品監督管理總局負責解釋。

   4.2本附錄自2015年10月1日起施行。原國家食品藥品監督管理局於(yu) 2007年4月28日發布的《關(guan) 於(yu) 印發〈體(ti) 外診斷試劑質量管理體(ti) 係考核實施規定（試行）〉〈體(ti) 外診斷試劑生產(chan) 實施細則（試行）〉和〈體(ti) 外診斷試劑生產(chan) 企業(ye) 質量管理體(ti) 係考核評定標準（試行）〉的通知》（國食藥監械〔2007〕239號）同時廢止。