二、 臨(lin) 床試驗方案  
    （一）、臨(lin) 床試驗基本原則    
    1、人工心髒瓣膜的臨(lin) 床試驗應符合國家食品藥品監督管理局頒布的《醫療器械臨(lin) 床試驗規定》及其他相關(guan) 法律、法規的規定。
    2、依照《醫療器械臨(lin) 床試驗規定》總體(ti) 原則以及人工心髒瓣膜臨(lin) 床試驗的特點，本文件是對人工心髒瓣膜臨(lin) 床試驗過程中以安全性、有效性各要素為(wei) 主線提出的相對具體(ti) 的人工心髒瓣膜的試驗方法和評價(jia) 要點，是對實施《醫療器械臨(lin) 床試驗規定》的帶有專(zhuan) 業(ye) 性特點的具體(ti) 補充。

    （二）、臨(lin) 床單位及人員資質
    1、臨(lin) 床試驗單位應該包括至少5個(ge) 省市級，年心髒外科手術總量超過500例的並具有國家認定的藥品臨(lin) 床試驗基地的醫療機構；試驗單位分布宜包括南北方地域；試驗單位不應包括參與(yu) 產(chan) 品研製人員所在單位。
    2、負責醫療器械臨(lin) 床試驗的醫療機構應當確定主持臨(lin) 床試驗的專(zhuan) 業(ye) 技術人員作為(wei) 臨(lin) 床試驗負責人。臨(lin) 床試驗負責人應當具有心髒外科專(zhuan) 業(ye) 經驗，並與(yu) 實施者在組織、實施和監查臨(lin) 床試驗方麵負有同樣責任。

    （三）、總體(ti) 設計中應該根據科學、安全、有效的原則明確臨(lin) 床評價(jia) 指標、失敗可能性的判定指標和停止臨(lin) 床試驗的界定標準。

    （四）、臨(lin) 床評價(jia) 標準按照人工心髒機械瓣膜和人工心髒生物瓣膜不同必須至少包括如下臨(lin) 床指標：
    1、 人工機械瓣膜——應用病變瓣位僅(jin) 為(wei) 主動脈瓣和二尖瓣位，主動脈瓣位為(wei) 21#，二尖瓣位27或29#。
    1.1、 心髒功能（紐約心髒功能分級）術前、術後的變化情況。
    1.2、 抗凝用藥INR的範圍，以及在此抗凝範圍內(nei) 的血栓栓塞和出血率（發生率%/病人？年）。
    1.3、 人工瓣膜植入術後感染性心內(nei) 膜炎發生率。
    1.4、 超聲心動圖：檢測頻度為(wei) 術後一周、三個(ge) 月、六個(ge) 月、九個(ge) 月，檢測人員為(wei) 同一人員。
    1.4.1、 手術前後心髒心房、心室大小變化值。
    1.4.2、 左心室EF和FS變化值。
    1.4.3、 植入人工瓣膜部位的最大前向流速、瓣膜開口麵積、跨瓣最大壓差和平均壓差，返向血流基底部寬度和返向血流麵積。
    1.4.4、 手術前後室間隔、左室後壁厚度變化值。
    1.5、 心髒遠達X線（正後位、左前斜位），檢測頻度為(wei) 術後一周、三個(ge) 月、六個(ge) 月、九個(ge) 月；主要指標為(wei) 心胸比例術前後變化。
    1.6、 血液LDH術後變化情況（檢測頻率為(wei) 術後一周、三個(ge) 月、六個(ge) 月、九個(ge) 月）。
    1.7、 在強磁場條件下的安全性應用結果（瓣體(ti) 位移、瓣葉活動度）。
    2、 人工生物瓣膜—受試環境同上
    2.1、 除上述人工機械瓣膜的第1.2和1.6條指標以外的其餘(yu) 指標。
    2.2、 瓣膜植入後血栓栓塞發生率。
    2.3、 超聲心動圖瓣體(ti) 活動度是否清晰光潔，有無瓣體(ti) 毀損。
    3、 在臨(lin) 床試驗過程中應該設立已在國家食品藥品監督管理局注冊(ce) 的，且在國內(nei) 市場年應用量超過500隻以上的同類產(chan) 品為(wei) 對照組，將上述評價(jia) 指標與(yu) 之進行對比，對照組的臨(lin) 床指標由非試驗單位但與(yu) 試驗單位有同樣資質的第三方提供。

    （五）、臨(lin) 床試驗持續時間及其理由：
    臨(lin) 床試驗持續時間因人工瓣膜的特殊性則應該分為(wei) 二個(ge) 階段，第一階段為(wei) 試驗期，指受試產(chan) 品的臨(lin) 床試驗時期，從(cong) 植入最後一個(ge) 人工心髒瓣膜開始至少持續一年時間，因為(wei) 人工瓣膜植入體(ti) 內(nei) 後第一年的並發症發生率較以後要高，可以較為(wei) 客觀地反映產(chan) 品近期的有效性和安全性；第二階段為(wei) 追加試驗期，指產(chan) 品在通過第一階段12個(ge) 月試驗得出相對安全、有效結論後，可以開始臨(lin) 床應用，並從(cong) 進入市場時起對第一階段的受試產(chan) 品及受試者追加8個(ge) 月的各項臨(lin) 床評價(jia) 標準的跟蹤觀察，如能達到第一階段的試驗結果，則企業(ye) 根據《醫療器械注冊(ce) 管理辦法》相關(guan) 規定繼續完成隨訪，如不能達到第一階段的試驗結果或有較大安全性、有效性隱患時，則應及時終止其臨(lin) 床應用並將有關(guan) 情況上報主管部門，從(cong) 而使該產(chan) 品有效性和安全性結論更為(wei) 客觀真實，體(ti) 現對患者遠期受益、避免傷(shang) 害的尊重和負責。

    （六）、每病種臨(lin) 床試驗例數及其確定理由：
    臨(lin) 床試驗例數應該按主動脈瓣和二尖瓣病變瓣位分別確定；考慮目前國內(nei) 瓣膜病變病種的分布，病例選擇風濕性瓣膜病變以外者至少應占1/3或以上。每個(ge) 機構用於(yu) 植入的一種類型人工心髒瓣膜數量應不少於(yu) 20個(ge) 。進行單獨的主動脈人工心髒瓣膜或二尖瓣人工心髒瓣膜評價(jia) 的病人至少分別達到150例，如果某種人工心髒瓣膜隻用在一個(ge) 部位，則在此位置進行評價(jia) 的人工心髒瓣膜應不少於(yu) 150例，入選病例均應完成隨訪。（注：“單獨的”指每個(ge) 接受者隻植入一種人工心髒瓣膜。）同時應按1：1比例設置臨(lin) 床試驗對照組。

    （七）、選擇對象範圍：    
    1、 全部受試對象應該是20歲以上和75歲以下我國公民;
    2、 人工生物瓣膜受試驗對象應為(wei) 60歲以上，無受試驗對象年齡分布要求;
    3、 人工機械瓣膜受試驗對象在年齡分布上，主動脈瓣位和二尖瓣位均應包括有35歲以下和60歲以上者2例;
    4、 受試驗對象限定為(wei) 術前心功能為(wei) II-III者;
    5、 二尖瓣位的人工生物瓣或人工機械瓣的受試驗者應包含有1/3以上術前合並有一年以上房顫者;
    6、 人工生物瓣膜對照產(chan) 品組受試驗對象與(yu) 試驗組相同；人工機械瓣產(chan) 品對照組受試驗對象平均年齡限定在40-50歲之間。對照組二尖瓣位受試驗者應包括有2例（不多於(yu) 3例）術前合並有一年以上房顫者。

    （八）、適應症或適用範圍：
    1、 所有因瓣膜疾患需要施行人工心髒瓣膜置換且無植入禁忌者;
    2、 無因植入人工心髒瓣膜所致之必需藥物應用的藥物禁忌;
    3、 術前心髒功能處於(yu) II-III級;
    4、 預計術後生存期高於(yu) 二年以上。

    （九）、不良反應的預測及應當采用的措施應結合術後臨(lin) 床評價(jia) 指標參照有關(guan) 心髒外科治療原則執行。 
 
    （十）、詳細闡述臨(lin) 床性能的評價(jia) 方法和統計處理方法，及所選擇統計處理方法的合理性。

    三、 臨(lin) 床試驗報告
      嚴(yan) 格按臨(lin) 床試驗方案要求實施試驗過程。臨(lin) 床試驗報告內(nei) 容應與(yu) 臨(lin) 床試驗方案的要求保持一致。
    （一）、應提供臨(lin) 床數據收集列表，至少包括下列內(nei) 容：
    1、 研究者的姓名和單位；
    2、 病人分析包括年齡，性別和種族(隨選)；
    3、 術前和術後比較；
    4、 術前心髒瓣膜和相關(guan) 疾病的診斷，術中診斷，手術過程包括縫合技術，手術並發症；
    5、 人工心髒瓣膜組織環直徑，尺寸，型號，類型；
    6、 植入後的月數和隨訪形式；
    7、 血液動力學評價(jia) 結果；
    8、 血液研究和治療結果；
    9、 並發症分析；
    10、 再手術報告的分析，取出植入物的結果，死亡日期和原因，屍檢報告。

    （二）、依據臨(lin) 床評價(jia) 標準、試驗數據結果，用統計方法分析存活率和無並發症率；列出所有存活數 、沒有並發症的存活數 、存活並沒有特殊的並發症，包括但不局限於(yu) 瓣葉血栓，全身性栓塞，與(yu) 抗凝有關(guan) 的出血，人工心髒瓣膜心內(nei) 膜炎，心髒瓣膜結構性退化，非結構性功能障礙和再手術。

    （三）、列出試驗組數據結果在出血率、血栓栓塞率、心內(nei) 膜炎發生率等不良事件總事件發生率。用適當的分析方法分析所有死亡數和並發症數，並說明所用分析方法的原理。

    （四）、列出超聲心動圖心髒大小、心胸比指標的好轉率；列出超聲心動圖人工瓣膜最大前向流速、開口麵積、跨瓣最大壓差和平均壓差，返流麵積和基底寬度的平均值在多少百分率以上受試者均接近對照組數值 。

    （五）、分析強磁場條件下安全性結果 。

    四、 參考文獻：
    [1] 《醫療器械監督管理條例》
    [2] 《醫療器械注冊(ce) 管理辦法》
    [3] 《醫療器械臨(lin) 床試驗規定》
    [4] 《境內(nei) 第三類、境外醫療器械注冊(ce) 申報資料受理標準》（國食藥監械[2005]111號
    [5] GB 12279—2008《人工心髒瓣膜》報批稿

    該臨(lin) 床試驗基本要求由國家食品藥品監督管理局醫療器械技術審評中心與(yu) 北京安貞醫院聯合起草。