10項研究、三大療法能否顛覆糖尿病“胰島素注射”時代？

糖尿病是21世紀全球最嚴(yan) 重的公共衛生問題之一。國際糖尿病聯合會(hui) 指出，全球糖尿病成年患者的數量已經從(cong) 2013年的 3.82億(yi) 增加到4.15億(yi) ，預計到2040年這一數字會(hui) 增加到6.42億(yi) 。

對於(yu) 1型和部分2型糖尿病患者而言，長期注射胰島素並配合血糖監控是必須的治療手段。然而，這不僅(jin) 會(hui) 給患者帶來極大的痛苦，還可能會(hui) 導致低血糖等並發症。因此，科學家們(men) 一直在嚐試多種不同的途徑尋求能夠替代胰島素注射的治療方案。本文為(wei) 大家盤點糖尿病幹細胞療法、免疫療法、細菌療法等部分相關(guan) 進展。

1、幹細胞治療

Nature Medicine & Nature Biotechnology

本月25日，發表在《Nature Medicine》和《Nature Biotechnology》上的2篇論文中，科學家們(men) 提供了一種方法來實現胰島細胞移植。他們(men) 設計了一種材料，可在人類胰島細胞移植前實現封裝。在小鼠試驗中，這些封裝的人體(ti) 細胞可以在長達六個(ge) 月的時間裏治療糖尿病，而不引起免疫排斥反應。

麻省理工學院化學工程係Daniel G Anderson是這2篇論文的共同通訊作者。Anderson和他的同事們(men) 幾年前就有這樣一個(ge) 想法，即將封裝的胰島細胞移植作為(wei) 一種可行的治療方法。

研究發現，海藻酸鹽凝膠可以被用來封裝細胞，而不影響它們(men) ，也允許諸如糖和蛋白質之類的分子通過。遺憾的是，當海藻酸鹽膠囊植入靈長類動物和人類中之後，最終會(hui) 在膠囊周圍形成瘢痕組織，從(cong) 而使設備無效。研究團隊決(jue) 定嚐試修改海藻酸鹽，使其不產(chan) 生這種免疫反應。在構建了一個(ge) 將近800種藻酸鹽衍生物的文庫後，研究人員在小鼠和非人靈長類動物中進行了幾輪測試，最終選出了一種叫三唑硫嗎啉二氧化碳（TMTD）的衍生物。

隨後，研究人員選擇了一個(ge) 具有強大免疫係統的小鼠品係，並將封裝在TMTD的人類胰島細胞，植入小鼠腹腔一個(ge) 稱為(wei) 腹腔內(nei) 空間的區域。在植入之後，細胞立即開始生產(chan) 胰島素，以響應血糖水平，並能夠在研究期間（174天）使血糖處於(yu) 控製之下。

Cell

之所以將上述研究歸類於(yu) 幹細胞治療，是因為(wei) 研究中使用的胰島細胞是由人類胚胎幹細胞產(chan) 生的。2014年10月9日，發表在《細胞》雜誌上的一項研究中，哈佛大學的Douglas Melton團隊成功找到了一種可以將人類胚胎幹細胞轉化成可產(chan) 生和釋放胰島素的β細胞的方法。

Douglas Melton教授的兒(er) 子在還是嬰兒(er) 的時候就被診斷出糖尿病，他的女兒(er) 在14歲時也被診斷出糖尿病。他說：“我們(men) 的研究有望在10天內(nei) 治療糖尿病，這項突破對治療糖尿病這樣的慢性疾病是前所未有的。” 現在，研究人員計劃在非人類的靈長類動物中進一步測試他們(men) 的新材料，並最終在糖尿病患者中進行臨(lin) 床試驗。

Stem Cell

2015年4月23日，在線發表在《Stem Cell》雜誌上的一項研究發現，在糖尿病傾(qing) 向小鼠（非肥胖糖尿病小鼠）進行的臨(lin) 床前試驗中，研究人員發現，靜脈注射骨髓間充質幹細胞（MSCs）可通過降低小鼠血液中的血糖水平來抑製胰腺損傷(shang) ，但是這些效果是暫時和有限的。

推測，如果更多的MSCs被填充到胰島中，那麽(me) 更多的胰島可幸免於(yu) 免疫破壞，從(cong) 而產(chan) 生一個(ge) 更完整的糖尿病逆轉。MSCs通常缺乏一個(ge) 關(guan) 鍵的細胞表麵粘附分子，稱為(wei) HCELL，它可介導血液中細胞到組織炎症部位的歸巢。為(wei) 了將MSCs靜脈注射到免疫攻擊的位點，研究小組設計了HCELL歸巢分子，以將它們(men) 引向發炎的胰島。結果表明，給糖尿病小鼠使用裝載HCELL的MSCs後血糖水平持續正常。

Stem Cell Reports

2015年3月19日，發表在《Stem Cell Reports》雜誌上的一項研究證實，結合人類幹細胞移植和降糖藥物可以非常有效地改善2型糖尿病小鼠模型的體(ti) 重及糖代謝。

首先，研究人員喂給小鼠高脂飲食誘導出了肥胖、對胰島素反應性下降以及高血糖——2型糖尿病的特征。隨後給小鼠移植了源自人類胚胎幹細胞的封裝胰腺祖細胞。這些移植細胞發育成了分泌胰島素的β細胞，從(cong) 而改善了胰島素敏感性和葡萄糖代謝。此外，幹細胞移植結合現有的降糖藥物可以讓小鼠快速減重，相比於(yu) 單一療法更顯著地改善了葡萄糖代謝。

相比於(yu) 胰腺祖細胞，較為(wei) 成熟的胰島素生成細胞有潛力以較低劑量、更快速改善地糖尿病症狀。未來，研究人員將利用他們(men) 的2型糖尿病小鼠模型進一步測試移植胰島素生成細胞的療效。

PLOS ONE

2015年1月28日，發表在《PLOS ONE》雜誌上的一項研究中，美國愛荷華大學的研究人員利用人類皮膚細胞製備了響應葡萄糖的人類胰島素分泌細胞，並使糖尿病小鼠的血糖水平恢複正常。

在小鼠研究中，胰島素分泌細胞被放置在腎髒膠囊（包圍著腎髒的一個(ge) 薄層）的下麵，在那裏它們(men) 發育成一個(ge) 器官樣的結構，具有自己的血液供應。這種新的“器官”可分泌胰島素，並在幾個(ge) 月的時間內(nei) 逐漸糾正了糖尿病小鼠的血管水平。此外，在小鼠血糖恢複正常之後，血糖水平一直都保持穩定。

2、免疫治療

Science Translational Medicine

2015年11月25日，發布在《Science Translational Medicine》雜誌上的一項研究中，科學家們(men) 對一種新形式的1型糖尿病（T1DM）免疫療法在美國開展了第一個(ge) 安全試驗。Ｉ期臨(lin) 床試驗中，患者在接受多達26億(yi) 個(ge) 細胞的回輸後，不僅(jin) 沒有造成嚴(yan) 重副作用，而且這些細胞能在患者體(ti) 內(nei) 存在至少一年時間。

在這項研究中，科學家們(men) 利用患者自身的調節性T細胞（Tregs），可減輕免疫係統對胰島素生成細胞的破壞，同時不損害免疫係統抵抗感染的能力。試驗中14名18歲至43歲的患者被分成4組，接受一次數量不等的自體(ti) Tregs注射，其中數量最少的是500萬(wan) 個(ge) Tregs，最多的是26億(yi) 個(ge) Tregs。結果顯示，4組患者全都耐受性良好，而且多達25%的細胞過了一年還能在患者體(ti) 內(nei) 檢測到。

Nature

另一項與(yu) Tregs相關(guan) 的研究於(yu) 2015年11月18日發表在《Nature》雜誌上。研究人員比較了健康小鼠、罹患肥胖相關(guan) 糖尿病的小鼠和罹患年齡相關(guan) 糖尿病的小鼠的免疫係統。他們(men) 發現，罹患年齡相關(guan) 糖尿病的小鼠脂肪組織內(nei) 有著異常高水平的調Tregs。

論文的第一作者Sagar Bapat解釋說，通常Tregs幫助抑製炎症。但這項研究表明，但隨著年齡的增長，Tregs逐漸在脂肪內(nei) 累積。如果這些細胞達到臨(lin) 界點，即它們(men) 完全阻斷脂肪組織中的炎症時，它們(men) 可以造成脂肪沉積，在機體(ti) 一些看不見的區域內(nei) 包括肝髒中累積，導致胰島素抵抗。

當科學家們(men) 通過靶向這些免疫細胞需要的一種分子來阻止Tregs細胞在脂肪中累積時，小鼠不再在老年時形成4型糖尿病。由於(yu) 通常人們(men) 認為(wei) Tregs有益於(yu) 身體(ti) ，這一結果有些令人意外。

Scientific Reports

2015年7月30日發表在《Scientific Reports》雜誌上一項研究中，烏(wu) 普薩拉大學的科學家們(men) 研究了Tregs在1型糖尿病小鼠模型中的作用。結果表明，Tregs可通過產(chan) 生促炎性破壞蛋白（而不是T1D情況下的保護性抗炎蛋白，如IL-35），改變它們(men) 的功能。

論文通訊作者兼第一作者Kailash Singh博士說：“這表明，這些好的細胞在1型糖尿病的早期發展過程中變壞了，因此我們(men) 的免疫細胞會(hui) 破壞β細胞。”此外，研究發現，與(yu) 健康人相比，IL-35的濃度在1型糖尿病患者中較低；表明，IL-35可能在人類1型糖尿病中發揮了至關(guan) 重要的作用。

研究人員表示，這是首次有研究表明，IL-35可以在兩(liang) 種不同的小鼠模型中，逆轉已確診的1型糖尿病。同時，研究闡明了一種新的機製：Tregs在自身免疫性疾病中如何改變它們(men) 的命運。

3、細菌治療

Cell Host & Microbe

2015年2月11日，發表在《Cell Host & Microbe》上的一項研究中，來自一項對33名從(cong) 基因方麵被認定患糖尿病風險更高的芬蘭(lan) 嬰兒(er) 開展的為(wei) 期3年分析研究。到3歲時，這些兒(er) 童中有4名患上糖尿病。

來自美國馬薩諸塞州總醫院的Ramnik Xavier及其團隊發現，這4名兒(er) 童腸道內(nei) 的菌群範圍相對較窄，細菌類型通常比其他未患糖尿病兒(er) 童少25%左右。同時，他們(men) 擁有更多會(hui) 引發腸道炎症的細菌類型，而這正是I型糖尿病可能發生的前奏。不過，研究人員發現，盡管隻有4名兒(er) 童患上糖尿病，但還有11名開始產(chan) 生自身抗體(ti) 。這表明保持微生物組的穩定或許是預防糖尿病的一種方式。

Diabetes

2015年1月27日，發表在《Diabetes》上的一項研究中，來自康奈爾大學的John March及其團隊獲取了在某些益生菌酸奶中發現的加氏乳杆菌，並將其與(yu) 能產(chan) 生一種名為(wei) 胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的人類基因組合。

在患糖尿病小鼠的腸道內(nei) ，研究人員發現，GLP-1觸發一些腸道細胞變成更像那些在胰腺中產(chan) 生胰島素的細胞。在連續3個(ge) 月每天“服用”這種細菌後，小鼠的血糖水平比對照組下降了30%。對於(yu) 這種乳酸杆菌也會(hui) 在人體(ti) 內(nei) 奏效，March非常樂(le) 觀。他們(men) 的目標是研製一種含有該細菌的藥片，供I型和II型糖尿病患者日常服用。March認為(wei) ，這種藥物兩(liang) 年之內(nei) 便可麵世。